Trong một sự thay đổi về thể thức do hậu quả của đại dịch COVID-19 ở Châu Âu, mỗi cặp đấu trước vòng play-off được diễn ra theo thể thức đấu một trận duy nhất được tổ chức bởi một trong các đội được quyết định bởi kết quả bốc thăm, ngoại trừ vòng sơ loại được diễn ra tại địa điểm trung lập.[4] Nếu tỉ số hoà sau thời gian thi đấu chính thức, hiệp phụ được diễn ra, theo sau đó là loạt sút luân lưu nếu tỉ số vẫn hoà.

Các cặp đấu vòng play-off được diễn ra trong hai lượt, với mỗi đội chơi một lượt tại sân nhà. Đội nào ghi được tổng số bàn thắng nhiều hơn qua 2 lượt đi tiếp vào vòng tiếp theo. Nếu tổng tỉ số hòa, luật bàn thắng sân khách được áp dụng, nghĩa là đội ghi nhiều bàn thắng trên sân khách hơn qua 2 lượt đi tiếp. Nếu số bàn thắng sân khách cũng bằng nhau, thì hiệp phụ được diễn ra. Luật bàn thắng sân khách lần nữa tiếp tục được áp dụng sau hiệp phụ, nghĩa là nếu có bàn thắng được ghi trong thời gian hiệp phụ và tổng tỉ số vẫn hoà, thì đội khách đi tiếp nhờ có số bàn thắng sân khách ghi được nhiều hơn. Nếu không có bàn thắng nào được ghi trong thời gian hiệp phụ, cặp đấu được quyết định bằng loạt sút luân lưu.

Ở mỗi lễ bốc thăm, các đội được xếp hạt giống dựa trên hệ số câu lạc bộ UEFA năm 2020 của họ. Đối với bất kỳ đội nào mà hệ số câu lạc bộ chưa phải là cuối cùng tại thời điểm bốc thăm, hệ số câu lạc bộ của họ tại thời điểm đó, tính đến tất cả các trận đấu UEFA Champions League và Europa League 2019-20 đã diễn ra cho đến thời điểm đó, được sử dụng (Quy định Điều 13.03). Các đội được chia làm nhóm hạt giống và nhóm không hạt giống có số đội bằng nhau, và đội hạt giống được bốc thăm để đối đầu với đội không hạt giống. Đối với mỗi cặp đấu, một lượt bốc thăm được diễn ra giữa hai đội, và đội được bốc thăm đầu tiên là đội chủ nhà ở các trận đấu một lượt (hoặc là đội "chủ nhà" hành chính ở các trận đấu vòng sơ loại), hoặc là đội chủ nhà của lượt đi ở các cặp đấu hai lượt vòng play-off. Nếu danh tính của đội thắng của vòng trước không được biết tại thời điểm bốc thăm, việc phân nhóm hạt giống được tiến hành với giả định rằng đội có hệ số cao hơn của cặp đấu chưa xác định đi tiếp vào vòng này, nghĩa là nếu đội có hệ số thấp hơn đi tiếp, họ đơn giản chỉ lấy vị trí hạt giống của đối thủ mà họ đánh bại. Các đội từ các hiệp hội có mâu thuẫn chính trị theo quyết định của UEFA có thể không được bốc thăm vào cùng cặp đấu. Trước lễ bốc thăm, UEFA có thể hình thành "các nhóm" đúng như những nguyên tắc được tạo ra bởi Uỷ ban giải đấu câu lạc bộ và dựa trên các lý do địa lý, hậu cần và chính trị, và chúng hoàn toàn là để thuận tiện cho việc bốc thăm và không giống với bất kỳ nhóm thực sự nào vì mục đích thi đấu.

Do đại dịch COVID-19 ở châu Âu, các quy tắc đặc biệt sau đây được áp dụng cho giai đoạn vòng loại và vòng play-off:[5]

• Trước mỗi lễ bốc thăm, UEFA sẽ công bố danh sách các hạn chế đi lại liên quan đến đại dịch COVID-19 đã biết. Tất cả các đội phải thông báo cho UEFA nếu có những hạn chế hiện tại khác với những hạn chế đã được công bố. Nếu một đội không làm như vậy dẫn đến trận đấu không thể diễn ra, đội đó bị coi là chịu trách nhiệm và đã bỏ cuộc trận đấu.
• Nếu các hạn chế đi lại được áp đặt bởi quốc gia của đội chủ nhà ngăn cản đội khách vào sân, đội chủ nhà phải đề xuất một địa điểm thay thế nhằm cho phép trận đấu diễn ra mà không có bất kỳ hạn chế nào. Nếu không, họ bị coi là đã bỏ cuộc trận đấu.
• Nếu các hạn chế đi lại được áp đặt bởi quốc gia của đội khách ngăn cản đội khách rời đi hoặc quay lại, đội chủ nhà phải đề xuất một địa điểm thay thế nhằm cho phép trận đấu diễn ra mà không có bất kỳ hạn chế nào. Nếu không UEFA sẽ quyết định địa điểm.
• Nếu sau lễ bốc thăm, những hạn chế mới được áp đặt bởi quốc gia của đội chủ nhà hoặc đội khách ngăn cản trận đấu diễn ra, thì đội của quốc gia đó bị coi là đã bỏ cuộc trận đấu.
• Nếu một trong hai đội từ chối chơi trận đấu, họ bị coi là đã bỏ cuộc trận đấu. Nếu cả hai đội từ chối chơi hoặc chịu trách nhiệm về việc trận đấu không thể diễn ra, cả hai đội bị loại.
• Nếu một đội có cầu thủ và/hoặc quan chức được xét nghiệm dương tính với SARS-CoV-2 ngăn cản họ thi đấu trước thời hạn do UEFA quy định, họ bị coi là đã bỏ cuộc trận đấu.
• Trong mọi trường hợp, hai đội có thể đồng ý chơi trận đấu tại quốc gia của đội khách hoặc tại quốc gia trung lập, tùy thuộc vào sự chấp thuận của UEFA. UEFA có quyền quyết định cuối cùng về địa điểm cho bất kỳ trận đấu nào hoặc lên lịch lại bất kỳ trận đấu nào nếu cần thiết.
• Nếu vì bất kỳ lý do gì mà giai đoạn vòng loại và vòng play-off không thể hoàn thành trước thời hạn do UEFA quy định, UEFA sẽ quyết định các nguyên tắc để xác định các đội lọt vào vòng bảng.

Bốn quốc gia (Ba Lan, Hungary, Hy Lạp và Síp) đã cung cấp các trung tâm địa điểm trung lập nhằm cho phép các trận đấu được diễn ra tại sân vận động của họ mà không có hạn chế.[6]